L'actualité médicale de la dermatite atopique - Janvier 2019

29 Janvier 2019
actualité médicale dermatite atopique janvier 2019

Par le Dr Daniel Wallach, dermatologue - Paris

Le rôle du microbiote digestif est inconnu

Petersen EBM, Skov L, Thyssen JP, Jensen P.

Role of the Gut Microbiota in Atopic Dermatitis: A Systematic Review.

Acta Derm Venereol 2019, publié en ligne le 7 Aout 2018.

 

Disons-le tout de suite : on ne sait pas. Actuellement, on ne sait pas si la dermatite atopique est associée à des anomalies particulières du microbiote digestif, et on ne sait pas non plus si des modifications de ce microbiote, induites par l’administration orale de probiotiques (bifidobactéries, lactobacilles) est susceptible d’améliorer la dermatite atopique. Pourtant, ce n’est pas faute d’avoir cherché. Les auteurs de cette revue de la littérature ont identifié 2199 publications sur ce sujet. Heureusement, si l’on peut dire, seulement 44 d’entre elles étaient susceptibles par leur méthodologie d’apporter des données intéressantes.

26 études observationnelles ont analysé le microbiote digestif d’enfants atopiques pour le comparer à celui d’enfants non atopiques. Leurs résultats sont discordants: certaines n’ont trouvé aucune différence, certaines ont trouvé une diminution de la diversité microbienne, et une étude a même indiqué qu’une augmentation de cette diversité était associée avec le développement d’une dermatite atopique. Donc, aucune conclusion n’est possible, et les études se concentrant sur une espèce bactérienne particulière n’ont pas permis non plus de conclure.

18 études interventionnelles, portant au total sur 2802 patients, ont analysé l’effet d’une administration orale de probiotiques sur la composition du microbiote fécal, sur l’évolution clinique de la DA, et sur une éventuelle corrélation entre les deux. Ici aussi, les résultats sont discordants, mais la principale conclusion est que les probiotiques agissent bien sur le microbiote, mais sans effet sur l’évolution clinique. Bien entendu, les études se poursuivent et on continuera d’enregistrer des résultats encourageants, et des résultats décevants. Etant donné les incertitudes sur la physiopathologie générale de la dermatite atopique et sur l’hétérogénéité de cette maladie, ce n’est pas vraiment surprenant.

 

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Le cycle démangeaisons-grattage

Mack MR, Kim BS.

The Itch-Scratch Cycle: A Neuroimmune Perspective.

Trends Immunol 2019, publié en ligne le 27 Octobre 2018.

 

Ce cycle pourrait être qualifié de cercle vicieux ; il implique trois systèmes biologiques distincts : l’épiderme, le système immunologique et le système nerveux périphérique. Chacun interagit avec les deux autres, ce qui signifie qu’une intervention au niveau d’un seul de ces trois systèmes pourrait suffire à rompre le cycle et donc à soigner efficacement le prurit. Par exemple, les émollients qui agissent sur l’épiderme, les corticoïdes qui agissent sur l’inflammation, des inhibiteurs de neuropeptides qui agissent sur les neurones périphériques, sont tous susceptibles d’améliorer le prurit, ou plus précisément certains types de prurit.

En effet, si la dermatite atopique est la plus spectaculaire des dermatoses prurigineuses, il existe de nombreux autres types de prurit, d’origine cutanée ou générale, somatique ou psychologique. Les modèles animaux (murins) de grattage sont également nombreux, et plusieurs d’entre eux ont permis de mettre en évidence le rôle pruritogène d’une protéase particulière, ou d’une cytokine particulière, ou d’un neuropeptide. Le fait de montrer qu’une molécule induit une conduite prurigineuse dans un modèle animal invite à rechercher si son inhibition en clinique serait efficace, dans une des nombreuses variétés de prurit. Mais les études tant cliniques qu’expérimentales indiquent clairement qu’on ne disposera pas de sitôt d’un traitement unique efficace sur tous les prurits. De nombreuses thérapeutiques actuellement en développement ont le potentiel d’inhiber une des molécules impliquées dans une variété clinique de prurit, et donc de rompre le cercle pruritogène.

Pour ce qui concerne la dermatite atopique, les Biologiques ciblant des cytokines TH2, comme le dupilumab (anti-IL-4 et IL-13), le nemolizumab (anti-IL-31) et de nombreux autres à des stades plus précoces de développement sont les premiers de ces nouveaux traitements ciblés anti-prurit. Il est également possible que dans le cas de prurits complexes comme celui de la dermatite atopique, plusieurs approches seront indiquées chez un patient donné, à un stade donné de sa maladie, ciblant l’épiderme, l’inflammation immunologique, l’inflammation neurogène, soit les trois niveaux où on peut espérer rompre le cercle vicieux du prurit atopique. 

 

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Quatre groupes de jeunes enfants atopiques

Seo E, Yoon J, Jung S, Lee J, Lee BH, Yu J.

Phenotypes of atopic dermatitis identified by cluster analysis in early childhood.

J Dermatol 2019, publié en ligne le 6 Décembre 2018.

 

La grande hétérogénéité de la dermatite atopique a suscité de nombreuses tentatives de classification : DA intrinsèque ou extrinsèque, DA de l’adulte ou de l’enfant, DA isolée ou DA systémique, DA avec ou sans mutation de la filaggrine, DA avec ou sans colonisation staphylococcique, etc… Aucune de ces tentatives n’a atteint son but, qui serait de définir des groupes ou sous-groupes homogènes et distincts, qui répondraient à une thérapeutique particulière, selon les principes de la médecine personnalisée.   

Cette équipe de pédiatres coréens tente une autre approche de ce problème en utilisant l’analyse par groupes, ou cluster analysis. Cette technique statistique permet de définir au sein d’une population hétérogène des groupes partageant les mêmes caractéristiques. Des données détaillées concernant 11 variables cliniques et biologiques de 572 enfants atopiques âgés de moins de trois ans ont été recueillies et soumises à cette analyse. Ceci a permis d’identifier 4 groupes : le groupe A rassemble des enfants avec une DA à début précoce, des taux sanguins élevés d’éosinophiles et d’IgE, et des sensibilisations allergiques ; ce sont aussi ceux dont le SCORAD est en moyenne le plus élevé. Le groupe B, le plus nombreux, est celui des enfants à DA précoce sans ces signes allergiques biologiques ; les enfants du groupe C ont une DA précoce, des taux élevés de leucocytes circulants et de C-réactive protéine ; les enfants du groupe D ont une DA à début plus tardif, des IgE élevées et des sensibilisations allergiques.

Parmi les nombreux paramètres cliniques et biologiques pris en compte, l’âge du début de la maladie, l’âge au moment du diagnostic, la NFS, le taux de C-réactive protéine et les IgE totales sont les meilleurs prédicteurs de l’appartenance à un des 4 groupes. Il est pour le moment difficile de savoir à quoi pourra servir cette stratification de la DA. Mais un suivi à long terme des enfants pourrait permettre de savoir si la classification ainsi élaborée est corrélée avec le type de maladie atopique (DA isolée ou suivie d’asthme) et de proposer des mesures appropriées. Plus largement, on pourrait adapter la thérapeutique à chacun des sous-groupes, si du moins la pertinence de cette classification est confirmée.

 

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Avec ou sans staphylocoques ?

Simpson EL, Villarreal M, Jepson B et al.

Patients with Atopic Dermatitis Colonized with Staphylococcus aureus Have a Distinct Phenotype and Endotype.

J Invest Dermatol 2018;138:2224-2233.

 

La signification de la colonisation staphylococcique de la peau atopique reste mal comprise. S’agit-il d’une simple conséquence des anomalies épidermiques ? Est-elle due à un déficit immunitaire spécifique ? Est-elle la cause des poussées d’eczéma ? Cette étude ne répond pas à ces questions, mais indique que les patients atopiques dont la peau, lésionnelle et/ou non lésionnelle, est colonisée par Staphylococcus aureus constituent un groupe particulier, différent des patients non porteurs de S aureus.

96 atopiques adultes ont été étudiés : 51 porteurs de S aureus (SA+) et 45 S aureus négatifs (SA-). Un groupe contrôle de sujets non atopiques, et non porteurs de S aureus, a été étudié à titre de comparaison. De nombreux paramètres ont été mesurés : scores de sévérité, échelles de prurit, de qualité de vie, fonctions épidermiques (pertes d’eau, hydratation, pH) et biomarqueurs sériques (dont l’éosinophilie et les IgE). Seul le prurit est semblable dans les deux groupes. Pour tous les autres paramètres, cliniques et biologiques, le groupe SA+ présente une dermatite atopique plus sévère. Par exemple, le score EASI moyen est de 23,8, contre 8,6 dans le groupe SA-.

On confirme par ailleurs que le statut staphylococcique est indépendant des mutations de la filaggrine. Ainsi, la colonisation staphylococcique apparaît comme un marqueur de gravité de la DA. Les conséquences thérapeutiques de cet état de fait ne sont pas discutées ici. On sait que la plupart des auteurs recommandent d’associer un traitement anti-infectieux au traitement anti-inflammatoire des poussées aigues de DA. Pour le long terme, d’autres approches sont à l’étude.

 

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Un traitement énergique peut-il prévenir la marche atopique ?

Yamamoto-Hanada K, Kobayashi T, Williams HC et al.

Early aggressive intervention for infantile atopic dermatitis to prevent development of food allergy: a multicenter, investigator-blinded, randomized, parallel group controlled trial (PACI Study)-protocol for a randomized controlled trial.

Clin Transl Allergy 2018;8:47.

 

La question de la prévention de l’évolution de la maladie atopique est au centre des discussions sur le traitement de la dermatite atopique du nourrisson et de l’enfant. En effet, les traitements actuels sont rapidement efficaces sur les symptômes d’eczéma, mais on ne connaît pas leur influence sur l’évolution à long terme. De nombreux dermatologues recommandent de traiter à la fois précocement et énergiquement la dermatite atopique, mais le bien-fondé de cette attitude n’a jamais été réellement prouvé. Il apparaît cependant vraisemblable, et les données récentes sur l’importance des anomalies de la barrière épidermique et le rôle préventif des traitements émollients plaident en ce sens.

Les sensibilisations allergiques alimentaires sont la seconde manifestation de la marche atopique, avant les sensibilisations respiratoires qui sont plus tardives. Au Japon, la prévalence de l’allergie alimentaire est de 9% chez les nourrissons âgés de 12 mois, et les enfants atteints d’une DA sévère présentent un risque élevé d’allergie alimentaire. Sa prévention revêt donc une importance considérable. L’hypothèse à la base de ce projet est qu’un traitement énergique de la dermatite atopique, en supprimant l’hyperperméabilité épîdermique qui est un facteur essentiel des sensibilisations digestives, permettrait de prévenir les allergies alimentaires. Les auteurs présentent donc ici le protocole détaillé d’un essai clinique randomisé de type pragmatique, appelé PACI (Prevention of Allergy via Cutaneous Intervention). Cet essai impliquera 650 nourrissons atopiques âgés de 7 à 13 semaines. Ils seront répartis en deux groupes. Tous les enfants recevront des applications d’un émollient deux fois par jour, tous les jours, et en outre les parents bénéficieront d’une éducation adaptée. Les groupes diffèrent par les modalités de la corticothérapie locale : les enfants du groupe contrôle seront traités de la façon habituelle qui consiste en une utilisation dite « réactive » des dermocorticoïdes, prescrits seulement en cas de poussée inflammatoire (eczéma aigu). L’autre groupe suivra un traitement dit « agressif », qui consiste en une utilisation « proactive » des dermocorticoïdes, appliqués deux fois par jour, tous les jours pendant deux semaines, puis deux jours par semaine pendant 6 mois, soit toute la durée de l’étude. Un tel traitement proactif est de nature à supprimer les poussées d’eczéma, et le but de l’étude est donc de savoir s’il supprimera aussi l’allergie alimentaire, et à plus long terme les allergies respiratoires.

Le résultat de cet essai ambitieux sera jugé sur la prévalence de l’allergie à l’œuf, la plus fréquente des allergies alimentaires au Japon, et sur de ombreux paramètres cliniques de la dermatite atopique. Les effets secondaires du traitement seront également attentivement surveillés. Toutes les précautions méthodologiques ont été prises pour que les conclusions soient valides. Cette publication présente donc le projet PACI en détail, il nous reste à en attendre les résultats, avec optimisme.

 

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Prévalence de la dermatite atopique dans les pays tropicaux

Sánchez J, Sánchez A, Cardona R.

Critical review of ISAAC results for atopic dermatitis in tropical cities.

Rev Alerg Mex 2018;65:389-399.

 

On sait que la question du diagnostic de la dermatite atopique est difficile. Les difficultés sont encore plus grandes quand on cherche à évaluer la prévalence de la DA par de vastes enquêtes épidémiologiques où le diagnostic repose sur des données d’interrogatoire sans examen clinique. C’était le cas de la célèbre étude ISAAC (International Studies of Asthma and Allergies in Childhood) publiés il y a une vingtaine d’années, et qui fait autorité. Cette étude avait impliqué environ un million d’enfants dans 50 pays ; la prévalence de la DA était très variable, les extrêmes étant l’Albanie (environ 2%) et le Nigeria et le Royaume-Uni (environ 25%).

La prévalence de la DA en France était évaluée entre 10% et 15%. Ces données étaient obtenues par un interrogatoire des parents, à qui on avait demandé, schématiquement, si leurs enfants avaient une dermatose prurigineuse. Or, malgré toutes les précautions de méthodologie et de traduction, il existe de nombreux obstacles à la généralisation des critères britanniques de DA à toute la planète. Avant de conclure que la dermatite atopique est différente dans les pays tempérés et tropicaux, une évaluation critique de la méthodologie ISAAC est nécessaire, et c’est ce que proposent ces auteurs mexicains. Selon l’étude ISAAC, la prévalence de la DA dans les villes tropicales, par exemple en Amérique latine, était autour de 23%, contre 15% dans les régions subtropicales. Mais dans les régions tropicales, de nombreuses dermatoses fréquentes chez les enfants présentent des caractéristiques cliniques (une éruption prurigineuse) pouvant être confondues avec celles d’une DA. Les principales sont les miliaires sudorales, fréquentes chez les enfants dans les pays chauds, et la gale.

Lorsque la prévalence de la DA est mesurée non plus en interrogeant les parents mais en examinant les enfants, on obtient des chiffres bien différents : si l’examen est fait par des professionnels non médecins entraînés, la prévalence n’est plus que de 15% ; s’il est fait par des médecins, elle est de 7%, chiffre pratiquement identique à la prévalence évaluée de la même façon dans les pays non tropicaux. Les auteurs listent les nombreux problèmes qui font reconsidérer les résultats de l’étude ISAAC et de nombreuses études similaires, qui ne comportent pas d’examen clinique des enfants.

 

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Facteurs de persistance de la dermatite atopique

Thorsteinsdottir S, Stokholm J, Thyssen JP et al.

Genetic, Clinical, and Environmental Factors Associated With Persistent Atopic Dermatitis in Childhood.

JAMA Dermatol 2019, publié en ligne le 14 Novembre 2018.

 

Entre 1998 et 2015, 411 enfants nés d’une mère asthmatique, et donc à haut risque d’atopie, ont été attentivement suivis à Copenhague. Parmi eux, 166 ont présenté une dermatite atopique dans l’enfance. Notons que le diagnostic reposait sur les critères cliniques très précis de Hanifin et Rajka, et que la gravité était mesurée par le SCORAD objectif, score également très précis. A l’âge de 13 ans, seulement 40 de ces enfants, soit environ un quart, avaient encore des signes de DA, et le but de cette étude était de déterminer les facteurs de cette persistance. Il y en a en fait plusieurs : un score génétique analysant les variants de la filaggrine, la présence d’asthme ou de dermatite atopique chez le père (toutes les mères étaient asthmatiques), un plus haut niveau social, et aussi certains des critères mineurs de Hanifin et Rajka. Ce sont le pli palpébral de Dennie-Morgan, des plis cervicaux, un dermographisme blanc, l’intolérance à la laine, le prurit à la sueur, la tendance aux infections cutanées et l’allergie alimentaire. La gravité de l’eczéma au moment du diagnostic était aussi un facteur de persistance de la DA à l’adolescence.

Il n’est pas certain que ces données soient généralisables à une population atopique non sélectionnée, mais on retiendra la valeur des critères cliniques mineurs pour tenter de porter un pronostic, et proposer les mesures adaptées.

 

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Sommeil et eczéma : des rapports complexes

Chang YS, Chiang BL.

Sleep disorders and atopic dermatitis: A 2-way street?

J Allergy Clin Immunol 2018;142:1033-1040.

 

 

Plus de 80% des patients atopiques se plaignent de troubles du sommeil, et l’importance de ces troubles, leur retentissement sur la qualité de vie, sont bien reconnus. Cependant, on les considère habituellement comme une simple conséquence du prurit ; peut-être faut-il y regarder de plus près. Ce ne sera pas facile, d’abord parce que leur définition est complexe. Il serait évidemment souhaitable de les mesurer objectivement, mais les polysomnographies sont de réalisation difficile, même la simple actigraphie est peu pratiquée, et on doit se contenter de données d’interrogatoire, un peu comme dans le cas du prurit, l’autre symptôme majeur de la DA.

Cliniquement, on distingue plusieurs troubles du sommeil : la difficulté d’endormissement, les réveils nocturnes, les difficultés de réveil, les somnolences diurnes, l’efficacité du sommeil, les troubles respiratoires (ronflements, apnées). Toutes ces anomalies sont plus fréquentes chez les atopiques que chez les personnes non atopiques. Parmi les conséquences des troubles du sommeil, on doit citer les troubles de l’humeur, les difficultés d’attention et d’apprentissage, et donc un retentissement sur la vie familiale, sociale, scolaire et professionnelle. Le mécanisme de ces troubles du sommeil dans la DA n’est pas univoque, et plusieurs facteurs apparaissent impliqués : certes les mouvements et le grattage, mais aussi des perturbations des neuropeptides et des cytokines à effet neurotrope, comme l’IL-31.

On a aussi incriminé des anomalies du rythme circadien de sécrétion de nombreuses hormones (cortisol) et cytokines, dont l’équilibre influence le sommeil. Le métabolisme de la mélatonine pourrait aussi jouer un rôle. Ainsi, troubles du sommeil et dermatite atopique entretiennent des rapports bidirectionnels, et ici aussi on peut parler de cercle vicieux. Sur le plan pratique, il n’y a pas actuellement de recommandation spécifique concernant ces troubles du sommeil. Les auteurs proposent un arbre décisionnel qui indique des approches spécifiques du sommeil si les troubles persistent après traitement correct de l’eczéma : anti-histaminiques sédatifs, mélatonine, voire benzodiazépines, et techniques comportementales.

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