L'actualité médicale de la dermatite atopique - Octobre 2019

6 Novembre 2019
actualité médicale dermatite atopique octobre 2019

 

 

 

 

Par le Dr Daniel Wallach, dermatologue - Paris

 

 

 

Poursuite du développement du nemolizumab

Silverberg JI, Pinter A, Pulka G et al.

Phase 2b Randomized Study of Nemolizumab in Adults with Moderate-Severe Atopic Dermatitis and Severe Pruritus.

J Allergy Clin Immunol 2019, publié en ligne le 23 Août.

 

Parmi les cytokines impliquées dans la physiopathologie de la dermatite atopique, l’interleukine IL-31 joue un rôle particulier. En effet, entre autres actions potentiellement intéressantes, elle stimule, par l’intermédiaire de récepteurs spécifiques, les neurones responsables du prurit. Assez logiquement donc, le nemolizumab, anticorps monoclonal ciblant le récepteur alpha de l’IL-31, devrait être, après le dupilumab, le second Biologique disponible pour les patients atopiques non contrôlés par le traitement local. 

Après de premiers résultats cliniques positifs, cet essai multicentrique international a été mené pour déterminer la dose optimale de nemolizumab et aussi pour bien connaître son efficacité chez des patients qui continuent d’utiliser des hydratants et des dermocorticoïdes, comme c’est le cas en pratique.

L’essai a donc concerné 226 patients atopiques adultes présentant une DA sévère, étendue, altérant la qualité de vie et souffrant d’un prurit important. Ils ont été répartis en quatre groupes qui ont été traités pendant 24 semaines par des injections sous-cutanées mensuelles de nemolizumab (10 mg, 30 mg ou 90 mg après une dose de charge initiale) ou de placebo. L’évaluation a comporté des critères de gravité de la DA (EASI), de prurit (NRS) et de qualité de vie (DLQI).

Les résultats sont positifs sur ces trois critères, et la dose la plus efficace est de 30 mg par injection mensuelle, dose qui sera probablement retenue pour les essais ultérieurs. L’amélioration est rapide, et dans le groupe 30 mg elle est significativement supérieure au placebo pour tous les critères et à tous les temps d’évaluation. Retenons qu’à 24 semaines, le score EASI a diminué de 68,8% dans le groupe nemolizumab, contre 51% pour le groupe placebo. Pour le prurit, les améliorations moyennes sont respectivement de 67, 3% et 35,8% Il n’y a pas d’effet-dose, le groupe 90 mg est moins performant que le groupe 30 mg. L’utilisation de dermocorticoïdes de puissance faible ou moyenne a été précisément suivie : les patients du groupe placebo en ont utilisé 233 g en moyenne en 6 mois, et ceux du groupe 30 mg 168g. Certains patients ont dû interrompre l’essai et recourir à des traitements topiques ou systémiques plus efficaces (traitements dits de sauvetage). Ici aussi, ils sont plus nombreux dans le groupe placebo : 13 contre 7. Ainsi, pour l’ensemble des critères d’évaluation, l’efficacité du nemolizumab est confirmée.  

La tolérance du nemolizumab est bonne, on ne signale que les banales infections ORL. Il n’est pas fait mention d’effet secondaire ophtalmologique ; mais peut-être ceux-ci n’ont pas été particulièrement recherchés. On sait que dans le cas du dupilumab dont on parlera ci-dessous, les premiers essais cliniques ne mentionnaient pas le problème des conjonctivites. Comme pour tous les médicaments nouveaux, il faut attendre la large utilisation « dans la vraie vie » pour réellement connaître le profil de tolérance du nemolizumab.  

 

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Effets du dupilumab sur l’atopie systémique

Tauber M, Apoil PA, Richet C et al.

Effect of dupilumab on atopic manifestations in patients treated for atopic dermatitis in real-life practice.

Br J Dermatol 2019;180:1551-1552.

 

Les auteurs de ce court article sont des dermatologues, des pneumologues, des ORL, des ophtalmologistes, des immunologistes de Toulouse, et on aura donc compris que les 19 patients qu’ils ont suivis pendant un traitement par dupilumab avaient une atopie particulièrement sévère. De fait,  tous avaient une dermatite atopique grave, résistant aux traitements locaux avec un SCORAD moyen à 49. 15 patients avaient de l’asthme, qui a été précisément mesuré, et 15 une rhinoconjonctivite. A l’examen ophtalmologique initial, 10 patients avaient une anomalie oculaire, dont une conjonctivite, des xérophtalmies, des blépharites, des papilles conjonctivales. Après 4 mois de traitement, le SCORAD a diminué en moyenne de 55%, et de plus de 75% chez 22% des patients. Certains des paramètres respiratoires ont été améliorés. Du point de vue ophtalmologique, des aggravations de conjonctivite ont été observées, ainsi que des conjonctivites de novo, dont une kératoconjonctivite bilatérale grave. Cependant, aucun patient n’a interrompu le traitement. Les signes ORL sont stables ou améliorés. Une si courte série ne permet pas de conclusion définitive, mais on retiendra la nécessité d’un suivi ophtalmologique régulier.  

 

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Conjonctivites sous dupilumab

Akinlade B, Guttman-Yassky E, de Bruin-Weller M et al.

Conjunctivitis in dupilumab clinical trials.

Br J Dermatol 2019;181:459-473.

 

Les responsables de Regeneron et Sanofi, ainsi qu’un certain nombre d’experts cliniciens, passent en revue ici les conjonctivites signalées au cours des essais cliniques qui ont mené à la commercialisation du dupilumab. Cet effet secondaire n’était pas connu au début de ces essais, ce qui fait qu’il n’a pas été recherché systématiquement, que les conjonctivites ont été signalées de façon souvent imprécise, n’ont pas fait l’objet d’examen ophtalmologique, et sont en fait mal connues. Il est donc apparu au cours des essais cliniques du dupilumab dans la dermatite atopique que ces conjonctivites sont beaucoup plus fréquentes chez les patients traités que chez ceux recevant le placebo. Les chiffres sont variables, mais on peut retenir qu’environ 20% des patients sont concernés, et on sait que des chiffres plus élevés (jusqu’à 40%) sont maintenant avancés lors des suivis « dans la vraie vie ». Par contre, dans les essais du dupilumab dans les atopies respiratoires (asthme), on n’a pas observé d’excès de conjonctivites. Ainsi, c’est à la fois l’anomalie de la barrière épithéliale (paupière, conjonctive, cornée) de la DA et le dupilumab qui sont en cause. Les facteurs favorisants des conjonctivites sous dupilumab sont la gravité initiale de la DA et des antécédents de conjonctivite. La nature de ces conjonctivites, atopique, allergique, infectieuse ou autre, n’est pas déterminée. L’évolution a toujours été bénigne, et seulement deux patients, sur les 2629 inclus dans ces essais, ont dû interrompre le traitement, dont un pour une kératite. Le traitement n’est actuellement pas codifié ; les patients ont reçu localement des corticoïdes, des inhibiteurs de calcineurine, des antibiotiques, des stabilisateurs mastocytaires, des anti-histaminiques, sans qu’une conclusion nette puisse être aujourd’hui formulée. Sur le plan physiopathologique, il y a eu diverses hypothèses, concernant les réponses immunes, le déséquilibre des cytokines, un rôle des Demodex, des facteurs muqueux locaux, mais comme on dit souvent « de nouvelles études sont nécessaires ». Une nouvelle période commence, où des ophtalmologistes seront impliqués de façon à mieux connaître ces conjonctivites, les prévenir et y remédier. On retiendra l’intérêt du suivi des nouveaux médicaments après leur commercialisation, intérêt aujourd’hui bien admis.  

 

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Staphylocoques et dermatite atopique

Kim J, Kim BE, Ahn K, Leung DYM.

Interactions Between Atopic Dermatitis and Staphylococcus aureus Infection: Clinical Implications.

Allergy Asthma Immunol Res 2019;11:593-603.

 

Si vous regardez sur le Medline, vous trouverez 1027 articles référencés avec les mots-clés « atopic dermatitis » et « staphylococcus ». C’est dire si le problème est complexe, et on peut féliciter David Leung et ses collaborateurs de tenter de le synthétiser. On sait depuis plusieurs décennies que les staphylocoques causent d’une part des infections (impétigo, cellulite, septicémie) d’autre part entretiennent un rapport complexe avec la peau atopique. Ici on ne peut pas parler de cause, mais plutôt d’un ensemble d’interactions particulièrement difficiles à démêler. La peau atopique favorise l’adhésion et la colonisation bactérienne du fait d’un déficit en peptides antimicrobiens, d’une diminution de la filaggrine et d’autres protéines de barrière, d’anomalies des lipides de la couche cornée et d’un excès de cytokines TH2. La présence de certaines souches de staphylocoques favorise la dysbiose, stimule l’inflammation atopique, la pénétration d’allergènes, la marche atopique avec ses conséquences respiratoires et digestives. Ce cercle vicieux est également influencé par les interactions entre différentes souches de staphylocoques, les unes pathogènes (S aureus) les autres commensales (S epidermidis), S hominis) encore que cette dichotomie soit elle aussi remise en question.

Le traitement antibiotique des infections staphylococciques est bien codifié. Par contre, on ne sait pas trop comment prendre en charge la colonisation staphylococcique sans infection déclarée. Les antibiotiques locaux et généraux ne sont pas indiqués, du moins pas pendant de longues durées. Les antiseptiques ont été insuffisamment étudiés et même les bains d’hypochlorite de sodium préconisés il y a quelques années sont problématiques. La solution viendra-t-elle de la bactériothérapie ?

 

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Les prémices de la bactériothérapie

Woo TE, Sibley CD.

The emerging utility of the cutaneous microbiome in the treatment of acne and atopic dermatitis.

J Am Acad Dermatol 2019, publié en ligne le 6 Septembre.

 

Pour le traitement de la dermatite atopique, et aussi celui de l’acné qui pose des problèmes un peu comparables, nous sommes à l’aube d’une nouvelle ère. Jusqu’à présent, la colonisation staphylococcique est traitée par des mesures anti-bactériennes : antibiotiques et antiseptiques. L’intérêt de ces traitements est évident : ils évitent et traitent les surinfections, qui auparavant étaient mortelles. Que l’on se rappelle la fréquence des « morts rapides » par « pâleur-hyperthermie » qui menaçaient les nourrissons atopiques hospitalisés avant la découverte des antibiotiques. Mais l’approche antibiotique a aussi ses inconvénients, dont surtout le risque de résistance bactérienne, et ses limites. Si les anti-bactériens améliorent et préviennent les poussées aiguës, ils sont incapables de modifier l’évolution à long terme.

Les notions tirées de l’étude par séquençage de nouvelle génération du microbiome cutané orientent vers une autre approche, pour laquelle on utilise le terme global de bactériothérapie. Plusieurs techniques sont actuellement envisageables. Tout d’abord, on peut mettre à profit l’antagonisme entre bactéries pathogènes et bactéries commensales pour modifier favorablement l’équilibre bactérien cutané. Sur le modèle des transplantations fécales qui ont transformé le pronostic des diarrhées à Clostridiae, plusieurs équipes étudient la possibilité de pratiquer des « transplantations cutanées » de microbiome soit autologue (prélevé en peau saine) soit allogénique (prélevé chez un sujet non atopique). Des essais en ce sens ont eu lieu, avec des staphylocoques non pathogènes et aussi avec un autre commensal, Roseomonas mucosa. On peut aussi traiter non pas par les bactéries mais par des peptides antibactériens, déficitaires en peau atopique. Et le rêve d’une vaccination n’est pas totalement abandonné.

 

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Vers une harmonisation internationale des dossiers

Vermeulen FM, Gerbens LAA, Bosma AL et al; International TREAT Registry Taskforce.

TREatment of ATopic eczema (TREAT) Registry Taskforce: consensus on how and when to measure the core dataset for atopic eczema treatment research registries.

Br J Dermatol 2019;181:492-504.

 

Cet article marque une étape importante de l’ensemble d’efforts poursuivis depuis plusieurs années par les meilleurs experts de la dermatite atopique afin d’harmoniser les critères étudiés non seulement lors des essais cliniques, mais surtout dans le suivi à long terme des patients, notamment ceux qui ont besoin de photothérapie ou d’un traitement systémique. De nombreuses réunions internationales de ces spécialistes expérimentés, menées selon une méthodologie rigoureuse, ont permis de sélectionner 69 domaines intéressants, qui sont listés, avec toutes les questions et signes d’examen correspondants, dans le très long tableau qui constitue l’essentiel de l’article. Pour donner une idée de la précision atteinte par un dossier selon les exigences TREAT, pour noter l’ethnie (ou ethnicité) des patients, pas moins de 23 possibilités sont listées, sans compter la possibilité d’en sélectionner deux ou de mentionner « autre ». De même, le niveau d’éducation se décline en 10 degrés.

Un dossier TREAT comporte donc : des données démographiques détaillées ; la mention des critères diagnostiques utilisés, les traitements antérieurement suivis avec ici aussi beaucoup de détails, les traitements actuels tout aussi détaillés, les antécédents personnels et familiaux d’allergies et d’autres comorbidités, l’évolution générale et les facteurs des poussées, les signes d’examen, les scores de gravité, les symptômes (prurit et douleur), les scores de qualité de vie, l’impact familial, les résultats des examens biologiques s’il y en a eu, les éléments du choix thérapeutique.

Tout aussi importante est la fréquence de répétition des examens pour suivre l’évolution sous traitement. Les experts se sont mis d’accord sur le rythme suivant : après un mois de traitement, puis tous les trois mois pendant le traitement, et tous les six mois après arrêt du traitement. Au cours de ce suivi, on ajoute la détection et l’évaluation des effets secondaires éventuels.

L’étape suivante sera celle de la faisabilité d’évaluations aussi détaillées chez un grand nombre de patients. C’est à ce prix qu’on pourra vraiment évaluer des traitements et les comparer entre eux, pas seulement au cours d’essais cliniques qui sont obligatoirement de durée limitée, mais pendant toute la vie des patients, puisqu’il est maintenant bien établi que les atopiques graves, ceux qui ont besoin de traitements généraux, doivent être suivis de façon indéfinie.     

On peut espérer que ce dossier très détaillé, sorte de recueil de « big data » cliniques, sera disponible sous une forme facile à utiliser. En attendant, il est intéressant de savoir que cet article, ainsi que l’ensemble des publications du groupe TREAT, est accessible sur le site Internet https://treat-registry-taskforce.org

 

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Atopie et allergie de contact : des rapports complexes

Lagrelius M, Wahlgren CF, Matura M, Bergström A, Kull I, Lidén C.

Atopic dermatitis at preschool age and contact allergy in adolescence: a population-based cohort study.

Br J Dermatol 2019;180:782-789.

 

La question des rapports entre la dermatite atopique et les allergies de contact a fait couler beaucoup d’encre, dans différentes directions, et on peut craindre que ce travail ne fera qu’ajouter à la perplexité.

Sur le plan théorique, on considère que la prépondérance TH2 de l’atopie entraîne une plus grande rareté des sensibilisations de contact, qui sont des réponses TH1; c’est ce qu’on appelle le paradoxe de l’atopie. Par contre, la fragilité de la barrière cutanée et les nombreuses applications de produits d’hygiène et de traitements topiques pourraient faciliter les sensibilisations de contact. La littérature est contradictoire, reflétant les incertitudes physiopathologiques. Cette étude porte sur une cohorte d’enfants suédois suivis de la naissance à l’âge de 16 ans. Les auteurs ont effectué des patch tests avec l’équivalent de la batterie standard à l’âge de 16 ans, et ont voulu rechercher si les résultats de ces tests étaient corrélés avec l’existence d’une atopie dans la petite enfance, atopie qui a été notée chez 34% des enfants, ce qui est beaucoup, même pour la Suède.

On n’a pas d’information sur l’existence d’un eczéma de contact, qui de toutes façons aurait été probablement difficile à distinguer de l’eczéma atopique, mais 15% des enfants ont au moins un test positif. Ce taux est à peu près le même chez les anciens atopiques et les autres, sauf chez les garçons où l’association est trouvée significative. En fait, le plus intéressant concerne le type d’allergène en cause. Confirmant des études antérieures, on trouve très peu d’hypersensibilités au nickel chez les atopiques, mais par contre plus d’intolérances aux parfums (Fragrance mix 1). Est-ce vraiment significatif ? Est-ce pertinent? N’y a-t-il pas beaucoup de biais méthodologiques? Cette étude nous aura au moins fait réfléchir aux complexités des eczémas. Et, bien que l’évidence soit faible, rejoignons les auteurs quand ils conseillent d’éviter les produits parfumés chez les enfants atopiques. On ne sait jamais.     

 

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Atopie, anxiété, dépression

Silverberg JI, Gelfand JM, Margolis DJ et al.

Symptoms and diagnosis of anxiety and depression in atopic dermatitis in U.S. adults.

Br J Dermatol 2019;181:554-565.

 

La dermatite atopique est associée à un lourd fardeau psychologique, toujours affirmé par les patients lorsqu’on le leur demande précisément, mais pas toujours suffisamment pris en charge. Telle est la conclusion de cette étude menée aux USA à partir d’un panel de 2893 adultes que l’on peut considérer comme représentatifs de la population générale. Uniquement à partir de questionnaires remplis sur Internet, conçus par des spécialistes de ce type d’enquêtes, l’étude trouve une prévalence de la dermatite atopique de 7,3%, chiffre très proche de ceux fournis par d’autres études. La plupart des patients se considèrent comme atteints d’une forme légère ou modérée. Tous les participants, atopiques et non atopiques, ont répondu à des questionnaires validés évaluant les symptômes d’anxiété et de dépression. Les scores des personnes atopiques sont tous plus élevés que ceux des non atopiques, avec en outre une corrélation avec la gravité de la dermatite atopique, évaluée par les scores PO-SCORAD et POEM. On note surtout que la totalité des patients se considérant comme atteints d’une DA sévère ont des scores anormaux d’anxiété et de dépression, même si tous n’en ont pas reçu le diagnostic au cours d’un examen médical. Il n’est pas possible de savoir si les troubles psychologiques sont la conséquence des éruptions, du prurit, du manque de sommeil, ou s’ils ont une cause inflammatoire assimilable à une comorbidité de l’atopie. Mais au niveau individuel, la conclusion est claire : tout d’abord, un traitement dermatologique efficace allège le fardeau psychologique ; d’autre part, il convient dans tous les cas de s’enquérir de difficultés psychologiques, car certains patients doivent être pris en charge de façon spécifique. 

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