L'actualité médicale de la dermatite atopique - 1er trimestre 2018

11 Avril 2018
actualité médicale dermatite atopique 1er trimestre 2018

Par le Dr Daniel Wallach, dermatologue - Paris

L’avenir est arrivé

Zirwas MJ.

The future is finally here: Advances in the treatment of atopic dermatitis.

J Am Acad Dermatol 2018;78(3S1):S25-S27.

 

Reportons-nous il y a cinq ans, en 2013 : pour les patients atopiques insuffisamment améliorés par les traitements locaux, la seule possibilité envisageable était une immunosuppression systémique, avec des médicaments puissants, souvent efficaces mais pourvoyeurs d’effets secondaires graves et fréquents, qui empêchaient de les utiliser comme on l’aurait voulu.

Transportons-nous maintenant dans cinq ans, en 2023. Pour les DA graves, patients et médecins auront à leur disposition plusieurs classes thérapeutiques, de médicaments ciblant précisément un ou plusieurs des mécanismes physiopathologiques de la DA, efficaces sur le long terme et bien tolérés.

Cette véritable révolution thérapeutique, dont on commence à percevoir les effets, fait encore pour l’essentiel partie de l’avenir, mais cet avenir est de plus en plus proche. Cet article est une introduction à un supplément de Journal de l’Académie américaine de Dermatologie qui, en ce début de 2018, fait le point sur l’état actuel de la recherche sur les nouveaux traitements de la DA.

On sait que le développement d’un médicament nécessite des années d’efforts, et que ces efforts ne sont pas toujours couronnés de succès. Actuellement peu de médicaments ont atteint le stade de la commercialisation. Le premier d’entre eux est le dupilumab, dont nous parlions dans nos Actualités dès 2015. Il s’agit d’un anticorps monoclonal (un Biologique) inhibant les effets de l’IL-4 et de l’IL-13, les deux cytokines majeures de l’atopie. Les essais cliniques ont montré son efficacité, seul et associé aux dermocorticoïdes, dans la DA de l’adulte. Des essais sont en cours chez les jeunes patients. La tolérance est bonne ; nous parlerons ci-dessous d’un effet secondaire particulier : des conjonctivites. D’autres Biologiques sont en développement dans la DA, ciblant l’IL-13 ou encore l’IL-31, cytokine particulièrement impliquée dans le prurit.

Les cytokines agissent dans les cellules par l’intermédiaire d’un système enzymatique appelé JAK-STAT. Des inhibiteurs des JAK kinases, appelés JAKinibs, sont actuellement étudiés dans de nombreuses maladies inflammatoires, dont la dermatite atopique, et aussi des maladies prolifératives. La recherche est ici très active, et on peut attendre des mises sur le marché à court ou moyen terme.

Des inhibiteurs de la phosphodiestérase 4 ciblent une autre anomalie de l’atopie, le déficit cellulaire en AMP cyclique. Un inhibiteur topique et un inhibiteur oral sont déjà commercialisés (tout dépend des pays), leur place exacte reste à préciser.

Une autre voie est explorée : celle des canaux ioniques, qui régulent la fonction barrière au niveau kératinocytaire et les sensations prurigineuses au niveau neuronal. Des inhibiteurs sont ici aussi en développement. Ce n’est pas tout ; des inhibiteurs de l’activation des lymphocytes, de nouveaux anti-histaminiques ciblant le récepteur H4, des médicaments intervenant sur le métabolisme des prostaglandines et des leucotriènes, pourraient aussi s’avérer des médicaments efficaces de la dermatite atopique. Suivons les efforts des chercheurs et souhaitons-leur de réussir !

 

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Microbiome fécal et allergie digestive

Fieten KB, Totté JEE, Levin E et al.

Fecal Microbiome and Food Allergy in Pediatric Atopic Dermatitis: A Cross-Sectional Pilot Study.

Int Arch Allergy Immunol 2018;175:77-84.

 

Le microbiome intestinal intervient non seulement dans la digestion des aliments, mais aussi dans la régulation de tout le système immunologique, intestinal et général, ainsi que dans les maladies inflammatoires. Ses rapports avec la dermatite atopique et les autres maladies atopiques sont complexes, et on sait par ailleurs que le lien entre l’allergie digestive et la dermatite atopique est lui aussi d’une particulière complexité. Raison de plus, pourrait-on dire, pour étudier le microbiome digestif dans ces situations. Cette étude est prudemment qualifiée de pilote par ses auteurs, parce qu’elle n’a porté que sur un nombre limité d’enfants, et aussi parce que, comme souvent en matière de DA, les diagnostics d’allergie digestive sont souvent des probabilités. L’étude a consisté à analyser le microbiome digestif de 82 enfants atopiques, dont 20 ont une allergie digestive prouvée. L’étude génétique des bactéries fécales, interprétée grâce à une analyse statistique sophistiquée, montre une différence entre les enfants avec allergie digestive et les autres. Si la diversité microbienne est la même dans les deux groupes, les quantités relatives de certaines bactéries permettent de distinguer le groupe avec allergie digestive. La signature bactérienne associée à l’allergie comporte un relatif excès de E coli et de Bifidobacterium pseudocatenulatum, et un relatif déficit d’autres bifidobactéries, ainsi que de Faecalibacterium prausnitzii et Akkermansia muciniphila. Ces deux dernières espèces sont associées à une « bonne santé » digestive et des études antérieures les ont trouvées diminuées dans plusieurs maladies inflammatoires ou immunologiques. On ne peut pas encore savoir si c’est le terrain allergique qui modifie le microbiome ou l’équilibre des populations bactériennes qui favorise l’allergie, et on ne connait pas non plus l’influence des régimes alimentaires et des prises d’antibiotiques sur le microbiome. En tout cas, le lien entre microbiome digestif et maladies allergiques continue d’être activement exploré.

 

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Lipides épidermiques et inflammation TH2

Berdyshev E, Goleva E, Bronova I et al.

Lipid abnormalities in atopic skin are driven by type 2 cytokines.

JCI Insight 2018;3. pii: 98006.

 

Les propriétés de barrière de la couche cornée dépendent de ses lipides, qui sont très particuliers, et très différents des lipides des autres organes. Notamment, les céramides épidermiques contiennent une grande proportion d’acides gras à longue chaîne. Des anomalies dans la composition en acides gras des lipides complexes de la couche cornée ont été impliquées dans le déficit de la fonction barrière qui est une caractéristique essentielle de l’atopie ; cependant, l’origine de ces anomalies reste mal connue. Cette étude indique que l’hyperactivation immunologique TH2, avec comme conséquences un excès des cytokines IL-4 et IL-13, joue un rôle déterminant dans les anomalies de la composition en acides gras des lipides épidermiques. Les auteurs ont analysé les lipides du stratum corneum de peaux saines, de peaux atopiques lésionnelles et non lésionnelles, et aussi de souris transgéniques surexprimant l’IL-13. Chez les patients atopiques comme chez ces souris, il existe une augmentation de la proportion d’acides gras à chaîne courte, au détriment des acides gras à chaîne longue (N-24 à N-32), à la fois dans les céramides et les autres lipides complexes de l’épiderme. Ceci est dû à une diminution des élongases ELOVL3 et ELOVL6. Expérimentalement, ces augmentations des acides gras à chaîne courte peuvent être bloquées si l’on inhibe les enzymes STAT6. Ainsi, les anomalies lipidiques épidermiques, et donc la diminution de l’efficacité de la barrière seraient dues, au moins en partie, à l’hyperactivité des cytokines TH2. On peut donc s’attendre à ce que les médicaments agissant sur ces cytokines aient un effet sur la fonction barrière.    

 

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L’effet des émollients sur la barrière et le microbiome

Glatz M, Jo JH, Kennedy EA, Polley EC, Segre JA, Simpson EL, Kong HH.

Emollient use alters skin barrier and microbes in infants at risk for developing atopic dermatitis.

PLoS One 2018;13:e0192443

 

A la suite de premiers résultats très encourageants, un vaste essai clinique international a été entrepris, dans le but de rechercher si un traitement émollient quotidien dès la naissance diminue la prévalence de la dermatite atopique chez les nourrissons à haut risque (familles atopiques). Dans le cadre de cet essai, un petit groupe d’enfants a fait l’objet de recherches particulières ; les auteurs ont voulu déterminer l’effet de ce traitement émollient sur la fonction barrière, et aussi sur les populations bactériennes du microbiome cutané. Les nourrissons ont été étudiés à l’âge de 6 mois. Après avoir exclu ceux qui avaient déjà des signes de dermatite atopique, l’étude porte sur 10 nourrissons du groupe émollient et 9 du groupe contrôle. Des mesures et des prélèvements superficiels non invasifs ont été effectués sur les joues, où les premières manifestations atopiques sont attendues, et sur les deux faces des avant-bras.

Sur le plan de la fonction barrière épidermique, les enfants du groupe émollient ont un pH plus bas que ceux du groupe témoin (environ 5 contre un peu moins de 6, p<0,02). On sait que l’acidité de la surface épidermique est importante pour la fonction de nombreuses enzymes intervenant dans l’inflammation et la desquamation.  Le groupe émollient se caractérise aussi par une diminution des pertes insensibles et une augmentation de la capacitance, mais ici les deux groupes ne diffèrent pas au plan statistique.

Les études de génétique bactérienne (indice de richesse de Chao et indice de diversité de Shannon) montrent que les enfants traités par émollient ont sur l’épiderme un plus grand nombre d’espèces bactériennes différentes, et ceci sur les trois régions où les prélèvements ont été effectués. Parmi les nombreuses espèces constituant le microbiome cutané, les auteurs mettent en évidence l’importance des streptocoques, et notamment de Streptococcus salivarius. La proportion de Streptococcus salivarius est plus élevée dans le groupe émollient, et apparaît inversement corrélée avec la proportion de Staphylococcus aureus. L’étude est complétée par une analyse des proportions de Streptococcus salivarius chez des enfants plus âgés et déjà porteurs d’une dermatite atopique. Ceci confirme que Streptococcus salivarius est associé avec une peau non atopique ou une dermatite atopique non en poussée. D’autres travaux ont montré que Streptococcus salivarius diminue in vitro la production de cytokines inflammatoires, et favorise la polarisation TH1 par rapport à la polarisation TH2.

On conclut donc que l’effet favorable des émollients sur la prévention et le traitement de la DA passe par la stimulation du développement de Streptococcus salivarius , bactérie commensale anti-inflammatoire.        

 

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La dermatite atopique sur YouTube

Freemyer B, Drozd B, Suare A.

A cross-sectional study of YouTube videos about atopic dermatitis.

J Am Acad Dermatol 2018;78:612-613.

 

Les patients recherchant des informations sur la dermatite atopique ont naturellement recours à YouTube. On sait que cette plate-forme gratuite conçue pour partager des videos héberge des quantités véritablement impressionnantes de videos dont rien ne garantit la qualité, dans tous les sens du terme. Les auteurs ont examiné 128 videos en langue anglaise se rapportant à la DA. Ils les ont classés en « utiles » et « trompeuses » selon leur contenu. Les videos utiles contiennent des données correctes, font état de conseils utiles, d’expériences personnelles instructives. Les videos trompeuses font la promotion de divers régimes évidemment sans argument scientifique, ou indiquent les supposés bienfaits de « traitements » sans intérêt, ou encore font état d’opinions négatives sur les dermocorticoïdes. On pourrait facilement se perdre dans tout cet ensemble qui contient à la fois le meilleur et le pire. Ceci n’est d’ailleurs pas particulier à l’Internet et encore moins à YouTube. Esope, qui vivait il y a 2500 ans, avait déjà dit que la langue est la meilleure et la pire des choses, et on pourrait en dire autant de l’écrit. Revenons à YouTube. Cette étude montre qu’il est en réalité relativement facile de faire le tri entre videos utiles et videos trompeuses : il suffit de savoir d’où elles proviennent. Les videos émanant d’universités ou d’organisations professionnelles ou d’agences gouvernementales, étaient toutes utiles ; celles qui provenaient de « sites santé » étaient moins fiables, et celles correspondant à des publicités commerciales étaient majoritairement trompeuses. Parmi les videos faisant état d’expériences personnelles, celles émanant de professionnels de santé étaient toutes utiles, les autres étaient de fiabilité incertaine. Il faut donc recommander à nos patients recherchant des informations sur l’eczéma ou la dermatite atopique de s’assurer de l’origine des videos qu’ils regardent. Inutile de dire que la Fondation Dermatite Atopique ne diffuse que des informations de la plus grande utilité !

 

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Les désaccords entre parents et médecins

Powell K, Le Roux E, Banks J, Ridd MJ.

GP and parent dissonance about the assessment and treatment of childhood eczema in primary care: a qualitative study.

BMJ Open 2018;8:e019633.

 

C’est bien connu, les patients et les médecins ne voient pas les choses de la même façon. Mais les discordances entre les opinions des patients (ou celles des parents d’enfants atopiques) et les opinions des médecins ne sont pas très bien connues. Il est pourtant nécessaire de les prendre en compte pour aboutir à des consultations plus satisfaisantes, et aussi pour mettre au point les documents d’information, les plans d’action écrits, et le contenu des différents programmes d’éducation thérapeutique. En Grande-Bretagne, la grande majorité des enfants atopiques sont pris en charge par des médecins généralistes. Des entretiens qualitatifs ont été menés avec 11 parents d’enfants atopiques et 15 médecins généralistes prenant en charge ces enfants. Ils ont été interrogés sur les traitements, les difficultés rencontrées, les conseils généraux et le soutien apporté.

Plusieurs aires de discordance ont été rencontrées :

Alors que les médecins voient la DA comme une maladie chronique qu’il convient de gérer au long cours, les parents veulent identifier une cause, et la cherchent souvent dans l’allergie.

Les parents évaluent la gravité de la DA à partir des conséquences psycho-sociales, alors que les médecins se concentrent sur les aspects cliniques.

Les parents font volontiers appel à des traitements en vente libre et à diverses médecines alternatives, alors que les médecins connaissent mal ces ressources et les considèrent comme inefficaces.

Lorsque le traitement ne donne pas les résultats attendus, les médecins incriminent des attentes excessives, irréalistes, et une mauvaise compliance, tandis que les parents trouvent les traitements inefficaces.

Enfin, les parents trouvent que les consultations sont trop souvent à sens unique, dominées par le médecin qui ne tient pas assez compte de leurs avis.

Face à ces discordances, la plupart des médecins préfèrent éviter les explications. Bien prendre la mesure des perceptions des patients et parents est pourtant indispensable au succès de la relation entre patients/parents d’une part, médecins et plus largement équipes soignantes d’autre part.   

 

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Conjonctivites sous dupilumab

Wollenberg A, Ariens L, Thurau S, van Luijk C, Seegräber M, de Bruin-Weller M.

Conjunctivitis occurring in atopic dermatitis patients treated with dupilumab-clinical characteristics and treatment.

J Allergy Clin Immunol Pract, publié en ligne le 9 Février 2018.

 

Au cours des essais cliniques du dupilumab chez des patients atteints d’une DA modérée à sévère, un effet secondaire inattendu est apparu : des conjonctivites, observées chez plus d’un quart des patients. Ces conjonctivites, qui n’ont pas été observées chez d’autres atopiques (asthmes, polyposes nasales) posent d’intéressantes questions sur les voies de l’inflammation oculaire, et le rôle de certains médiateurs, comme le ligand d’OX40.

Cliniquement, les patients présentent un érythème conjonctival bilatéral, un prurit oculaire, des picotements, des brûlures, un larmoiement. Il existe une hyperémie conjonctivale, une hyperémie limbique, parfois un gonflement limbique. Ces conjonctivites sont toujours bénignes et n’empêchent pas la poursuite du traitement. A partir de 13 cas, cet article indique la conduite à tenir : une amélioration a été obtenue dans tous les cas grâce à l’utilisation de collyres corticoïdes ; la fluorométholone semble particulièrement indiquée. Certains cas ont été traités par tacrolimus ophtalmique (mais hors AMM).

 

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Un fardeau polymorphe

Misery L.

Retentissement de la dermatite atopique chez l’adulte

(Burden of atopic dermatitis in adults.)

Ann Dermatol Venereol 2017;144 Suppl 5:VS23-VS28

 

Cet article fait partie d’un supplément des Annales de Dermatologie, réalisé avec le soutien du laboratoire Sanofi Genzyme, qui ne rapporte pas de résultat original mais fait utilement le point sur plusieurs aspects de la dermatite atopique, en ce début de 2018 que de nombreux auteurs voient comme l’aube d’une révolution thérapeutique qui transformera significativement la vie des patients. On peut donc espérer que les conséquences désespérantes d’une DA sévère, bien détaillées ici par le Pr Misery, appartiendront bientôt au passé. Actuellement en tout cas, l’ensemble du retentissement, ou du fardeau, de la DA, est effectivement considérable. Le prurit et la douleur, cousins germains de la souffrance cutanée, entraînent par leur intensité et leur chronicité une altération profonde de toute la qualité de vie. Ils sont au premier plan, mais la xérose et l’érythème, visibles, sont aussi très pénibles par eux-mêmes et par la nécessité de traitements permanents. L’atteinte de certaines zones, comme le visage, les mains, les régions génitales, ajoute encore à cette pénibilité. Les troubles du sommeil sont la conséquence directe du prurit et interviennent pour perturber toute la vie et l’activité quotidienne, qu’il s’agisse de la scolarité ou de la vie professionnelle. Les relations sociales, sentimentales et sexuelles sont très sensibles aux anomalies cutanées étendues. La perturbation de l’image de soi est évidemment un obstacle aux rapports interpersonnels. Qu’il s’agisse de la dermatose proprement dite, de ses nombreuses conséquences, de la vie personnelle et sociale, il n’est pas exagéré de parler d’un véritable handicap, aux retentissements nombreux. Toutes les études évaluant la qualité de vie, avec diverses échelles, convergent pour indiquer à quel point la dermatite atopique altère la vie des patients. Le retentissement financier est également important, avec une part sociale et une part familiale, variable selon les pays et les systèmes d’assurance maladie. Les traitements eux-mêmes, s’ils soulagent la maladie, ont leurs propres inconvénients : pénibilité des traitements topiques, effets secondaires éventuels des traitements systémiques. La maladie, ses comorbidités, ses traitements, la façon dont le patient ressent psychologiquement tout cet ensemble et s’y adapte, constituent un cercle vicieux qui justifie évidemment des efforts de prise en charge à la fois dermatologiques, psychologiques, sociaux. Pour rompre ce cercle vicieux, on compte sur les traitements.

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