L'actualité médicale de la dermatite atopique - 3e trimestre 2017

pt., 08/12/2017 - 12:45
Actualités médicales 3e trimestre octobre 2017

Par le Dr Daniel Wallach, dermatologue - Paris

Traitements généraux de la dermatite atopique : une révolution est en marche

Renert-Yuval Y, Guttman-Yassky E.
Systemic therapies in atopic dermatitis: The pipeline.
Clin Dermatol 2017;35:387-397.

Lorsque les traitements locaux bien conduits ne suffisent pas à obtenir une amélioration satisfaisante, lorsque les photothérapies sont incommodes ou d’accès difficile ou peu efficaces, se pose la question des traitements généraux de la dermatite atopique. Or jusqu’à présent ces derniers présentent un mauvais rapport bénéfices / risques. Les corticoïdes généraux ont beaucoup trop d’effets secondaires ; les immunosuppresseurs, dont surtout la cyclosporine et le méthotrexate, peuvent rendre des services mais en général sur le court terme et au prix d’une tolérance compliquée. C’est dire que la prochaine mise sur le marché de traitements Biologiques ciblés, dont le mode d’action est tout à fait différent, est attendue avec impatience. Le modèle est ici le psoriasis, où des Biologiques ciblant les différentes cytokines responsables de l’inflammation psoriasique (TNF-alpha, IL-23, IL-17) ont complètement transformé le traitement des formes graves. Pour la dermatite atopique, où en est-on ? Que trouve-t-on dans le pipeline, comme disent les spécialistes de thérapeutique ? De nombreux nouveaux traitements, que les auteurs de cette revue classent en 5 catégories :

D’abord les traitements ciblant les cytokines de la voie TH2, celle qui prédomine dans la dermatite atopique. Le premier d’entre eux, dans l’ordre chronologique de leur développement, est le dupilumab, déjà disponible dans les centres hospitaliers. Le dupilumab est un anticorps monoclonal qui s’oppose aux effets de l’IL-4 et de l’IL-13, principales cytokines de la voie TH2. Les essais cliniques ont donné de bons résultats et le dupilumab a été bien toléré. Par ailleurs, des anti-IL-13 spécifiques sont en voie d’évaluation. Le nemolizumab cible une autre cytokine de la voie TH2, l’IL-31, qui est plus particulièrement responsable du prurit, dont on sait l’importance dans la dermatite atopique. Ici aussi, des essais cliniques positifs ont été publiés. Le tezepelumab est un autre anticorps monoclonal, qui est dirigé contre la TSLP, une cytokine importante dans la différenciation lymphocytaire vers la voie TH2. Des essais cliniques en mesurent l’efficacité dans l’asthme et dans la dermatite atopique. La liste n’est pas close, mais les autres Biologiques sont moins avancés dans leur développement.
Les inhibiteurs des cellules TH22. Ces cellules produisant l’IL-22 sont également importantes dans l’immunologie de la dermatite atopique et un anticorps anti-IL-22 est en cours d’évaluation.
Les antagonistes des IgE. L’omalizumab, utilisé pour le traitement de l’asthme et de l’urticaire, a été trouvé décevant dans la dermatite atopique. D’autres anti-IgE sont à l’étude.
Les antagonistes TH17/IL-23. Il s’agit de Biologiques utilisés dans le traitement du psoriasis. Des arguments théoriques laissent penser qu’ils pourraient être efficaces dans la dermatite atopique, ou au moins dans certains sous-groupes de patients, mais ceci reste à confirmer.
Enfin, à côté de ces anticorps monoclonaux ciblés, d’autres traitements anti-inflammatoires sont en développement. Il s’agit de petites molécules efficaces par voie orale. Ce sont l’apremilast (également utilisé dans le psoriasis), inhibiteur de l’activité phosphodiestérase, et les inhibiteurs de Janus kinases. Les Janus kinases sont des enzymes qui transmettent à l’intérieur des cellules le signal apporté par plusieurs cytokines extra-cellulaires. Leurs inhibiteurs ont donc un champ d’action plus large que celui des Biologiques ciblés. Ici aussi, plusieurs produits sont en développement ; le plus prometteur semble le baricitinib.

Tous ces développements laissent espérer une révolution thérapeutique dont les patients les plus gravement atteints devraient tirer un grand bénéfice. On peut aussi penser que les thérapies ciblées permettront de définir des sous-groupes de patients pour lesquels l’inhibition d’une voie immunologique précise sera la plus indiquée. L’ancien et difficile débat sur l’unicité, ou la non-unicité, de la dermatite atopique, pourrait s’en trouver relancé. 

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Présent et avenir des traitements topiques

Udkoff J, Waldman A, Ahluwalia J, Borok J, Eichenfield LF.
Current and emerging topical therapies for atopic dermatitis.
Clin Dermatol 2017;35:375-382.

On comprend l’enthousiasme des immunologistes, mais il ne faut pas oublier que dans la très grande majorité des cas, les traitements locaux, ou topiques, constituent l’essentiel du traitement de la dermatite atopique. Cette revue générale rappelle tout le bénéfice qu’ils apportent. Elle commence par le traitement précoce, un traitement de la barrière épidermique des nouveau-nés à risque atopique par des émollients, dans le but de compenser le déficit fonctionnel épidermique, dont on a montré qu’il est présent dès le début de la vie. Des études de grande qualité, publiées en 2014, ont montré qu’un tel traitement peut diminuer de moitié la prévalence de la dermatite atopique. En présence d’une dermatite atopique installée, le traitement émollient quotidien est indispensable. On lui ajoute une corticothérapie locale, soit uniquement de façon quotidienne pendant les poussées (traitement dit réactif) soit aussi en entretien deux ou trois fois par semaine pour éviter les récidives (traitement dit proactif). Nous ne détaillons pas plus ici les avantages et les limites de la corticothérapie locale. Répétons cependant qu’elle reste la pierre angulaire du traitement de la dermatite atopique. On sait aussi que la corticophobie empêche beaucoup de patients d’en profiter pleinement. Le but de l’éducation thérapeutique est de la corriger en rassurant les patients et les parents.

Les inhibiteurs de calcineurine ont fait la preuve de leur efficacité depuis de nombreuses années, on connaît bien leurs indications et leurs limites.

De nombreux autres traitements topiques sont en développement. Il est trop tôt pour savoir quelle place ils prendront par rapport aux traitements existants, et les essais en cours seront soigneusement examinés. Il s’agit d’abord des inhibiteurs de phosphodiestérase, dont il existe des formes orales et des formes topiques. Le crisaborole, qui fait partie de cette classe, vient d’être commercialisé aux USA, et devrait faire l’objet d’études approfondies ; d’autres inhibiteurs PDE4 sont en développement. Parmi les inhibiteurs de Janus kinases, le tofacitinib  a été testé par voie topique dans la dermatite atopique, avec des résultats satisfaisants.         

Cette revue générale se termine avec une mention de plusieurs autres traitements qui tous peuvent avoir un intérêt chez certains patients. La modalité de traitement occlusif connue sous le nom de « Wet-Wrap Therapy » est très efficace et permet de passer un cap difficile pendant une courte hospitalisation ; les préparations au goudron ne sont pas très populaires, mais peuvent s’avérer précieuses.
Enfin les traitements anti-infectieux sont indiqués en cas d’infection avérée, mais très discutés en dehors de ces cas. Les travaux actuels sur le microbiome cutané et le rôle des staphylocoques devraient déboucher sur de nouvelles recommandations.   

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Dupilumab : résultats à long terme

Blauvelt A, de Bruin-Weller M, Gooderham M, et al.
Long-term management of moderate-to-severe atopic dermatitis with dupilumab and concomitant topical corticosteroids (LIBERTY AD CHRONOS): a 1-year, randomised, double-blinded, placebo-controlled, phase 3 trial.
Lancet 2017;389:2287-2303.

On l’a vu plus haut, le dupilumab est le premier arrivé du “pipeline” des traitements innovants de la dermatite atopique. Il s’agit d’un anticorps monoclonal dirigé contre le récepteur alpha de l’interleukine-4. Il inhibe donc la signalisation IL-4 et IL-13, et toute l’immunité TH2 dont le rôle est déterminant dans la dermatite atopique, comme dans les autres maladies atopiques. Les premiers essais de phase III (comparatifs contre placebo) du dupilumab ont été publiés en 2016, et nous les avons commentés dans les Actualités médicales du site de la Fondation Dermatite Atopique. Ces essais portaient sur un traitement d’une durée de 16 semaines. Le groupe d’évaluateurs internationaux du dupilumab publie aujourd’hui les résultats d’un essai d’une durée de un an, appelé LIBERTY AD CHRONOS, selon l’habitude actuelle de désigner les essais cliniques par un acronyme. Cet essai a inclus 740 adultes porteurs d’une dermatite atopique dite modérée à sévère. Les SCORAD de départ étaient en fait très élevés, entre 55 et 80. L’essai a comparé au placebo, en double aveugle, deux schémas posologiques : 300 mg toutes les semaines ou toutes les deux semaines, après une injection initiale de 600 mg. Pour cet essai de longue durée, les patients pouvaient poursuivre leur traitement corticoïde local (avec éventuellement un anti-calcineurine), qui s’était avéré inefficace lorsqu’il était utilisé seul. Ceci afin de placer les patients dans des conditions « de vraie vie » où les dermocorticoïdes sont souvent un appoint apprécié. 

Le dupilumab a été trouvé supérieur au placebo, quel que soit le critère mesuré, dès le deuxième mois de traitement, et pendant toute la durée de l’essai. Avec le score IGA, on obtient à un an 40% et 36% de très bonne amélioration dans les groupes dupilumab contre 13% dans le groupe placebo. Le score EASI-75 est atteint par 64% et 65% des patients sous dupilumab, contre 22% sous placebo. 41% des patients sous placebo ont présenté des poussées pendant les 52 semaines de l’essai, contre 13-14% de ceux sous dupilumab. Mêmes bons résultats pour les scores de qualité de vie, les scores d’anxiété et de dépression, les nombres de jours sans traitement local. L’amélioration du prurit a été rapide (dès la seconde semaine). Au niveau de la tolérance, le seul effet secondaire notable est une augmentation de la fréquence de survenue de conjonctivites : jusqu’à 19% des patients traités par dupilumab. Un seul patient a dû interrompre le traitement de ce fait, pour une kératoconjonctivite atopique.   

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Le diagnostic de dermatite atopique dans les dossiers informatisés

Abuabara K, Magyari AM, Hoffstad O, et al. 
Development and Validation of an Algorithm to Accurately Identify Atopic Eczema Patients in Primary Care Electronic Health Records from the UK.
J Invest Dermatol 2017;137:1655-1662.

Au Royaume Uni, où la dermatite atopique est appelée eczéma atopique ou eczéma tout court, la quasi-totalité des patients sont pris en charge par des médecins généralistes, et il existe des dossiers médicaux informatisés (Electronic Health Records) qui contiennent des indications sur les diagnostics et sur les prescriptions pour une grande partie de la population. Ces dossiers ont été conçus pour des besoins administratifs et épidémiologiques, et ne sont pas très précis médicalement. Cependant, cette équipe internationale, qui comprend le Pr Hywel Williams, déjà à l’origine en 1994 des critères de diagnostic de la dermatite atopique dits du « UK Working Party » a cherché à savoir si on pouvait déduire de ces dossiers électroniques un diagnostic d’eczéma suffisamment précis. Près de 10 millions de dossiers ont été examinés. Les 5 codes évocateurs sont : dermatite atopique/eczéma atopique, eczéma infantile, eczéma des plis, eczéma allergique/eczéma intrinsèque (en fait, jamais utilisé) et eczéma sans autre précision. Un au moins de ces 5 codes a été utilisé pour 23% des enfants et 11% des adultes. Les auteurs ont aussi examiné les codes relatifs aux traitements, locaux et généraux, de la dermatite atopique. Ils proposent un algorithme de diagnostic constitué d’un des codes de diagnostic PLUS au moins deux codes de traitement, et l’ont testé auprès des médecins de 200 patients. Il obtient une valeur prédictive  positive de 86%, et ajouter d’autres critères aboutit à diagnostiquer trop peu de patients. Par contre, la corrélation avec les critères cliniques du UK Working Party n’est pas très satisfaisante. Les auteurs concluent cependant qu’en combinant codes de diagnostic et codes de prescriptions dans les dossiers électroniques, on peut estimer le diagnostic de dermatite atopique de façon fiable, mais à interpréter avec prudence. 

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Maman, Bobo

Vaughn AR, Tannhauser P, Sivamani RK, Shi VY.
Mother Nature in Eczema: Maternal Factors Influencing Atopic Dermatitis.
Pediatr Dermatol 2017;34:240-246.

 

C’est entendu, la dermatite atopique n’a pas une cause unique, mais de nombreux facteurs favorisants, et le but de cet article original est de recenser les facteurs d’origine maternelle. L’influence de la mère est évidente pendant la grossesse, et même tout aussi évidente après, et on peut rappeler que quand on s’intéresse « aux parents » ou aux « caregivers », c’est de la mère qu’il s’agit dans plus de 90% des cas. Mais cette influence débute avant, si l’on peut dire. Par exemple, une étude britannique déjà ancienne a montré que 47% des nourrissons ayant une mère atopique avaient une dermatite atopique, contre 10% seulement de ceux qui avaient un père atopique. Des considérations génétiques expliquent que l’influence maternelle est plus grande que l’influence paternelle. Ceci a été trouvé à la fois pour des anomalies immunologiques, comme le taux d’IgE ou les cellules T régulatrices du sang du cordon, et des anomalies épidermiques, comme les mutations de la filaggrine ou le polymorphisme de SPINK 5. L’alimentation de la mère pendant la grossesse a donné lieu à de très nombreuses études. Tout le monde n’est pas convaincu, mais des régimes d’élimination, ou plus récemment la prise de probiotiques, ont pu diminuer la prévalence de l’atopie des enfants. La discordance des résultats est particulièrement spectaculaire pour ce qui concerne l’allaitement maternel. Selon certaines études, il a un effet favorable ; selon d’autres, un effet défavorable, ou encore aucun effet. Les stress pendant la grossesse, comme par exemple les problèmes professionnels, seraient aussi un facteur d’atopie, tout comme la consommation d’alcool ou de tabac. Mais là, il y a d’autres raisons pour la déconseiller. On aura compris que beaucoup d’études citées ici n’ont pas de conclusion définitive. Par ailleurs, il existe de nombreux facteurs de confusion. Par exemple l’âge de la mère, son alimentation, la place de l’enfant dans la fratrie, et le niveau socio-économique, ont tous été incriminés, mais ils sont interdépendants.     

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Pour les atopiques, les antibiotiques, c’est pas automatique

Francis NA, Ridd MJ, Thomas-Jones E et al; CREAM Trial Management Group.
Oral and Topical Antibiotics for Clinically Infected Eczema in Children: A Pragmatic Randomized Controlled Trial in Ambulatory Care.
Ann Fam Med 2017;15:124-130.

Voici une intéressante contribution au débat sur le rôle des infections staphylococciques dans les poussées d’eczéma, et sur le traitement de ces poussées. Cette étude a été menée dans le contexte de la médecine générale britannique. 113 enfants d’âge moyen 3 ans, qui consultaient pour une poussée d’eczéma comportant des signes cliniques évocateurs d’infection, ont été inclus. Ces signes évocateurs d’infection, présents chez 90% des enfants, sont suintement, croûtes, pustules et douleurs, mais on ne sait pas s’il s’agit réellement d’infections. Il n’y avait pas de signe d’infection cliniquement grave, mais 70% des prélèvements montrent des staphylocoques, et on sait que dans ces situations beaucoup d’enfants reçoivent des antibiotiques locaux et/ou généraux.

Ici les enfants ont été randomisés en trois groupes ; tous étaient traités par un émollient (sans anti-infectieux) et un dermocorticoïde de puissance moyenne. Il n’est pas fait mention d’antiseptiques. En outre, un groupe recevait de la flucloxacilline orale, un autre de l’acide fusidique local, et le troisième aucun antibiotique (ceci en double aveugle, et pendant 7 jours). Le résultat était jugé principalement sur le score POEM de signes subjectifs d’eczéma. Dans les trois groupes, l’amélioration a été rapide, avec une diminution des scores d’eczéma, et aucun effet indésirable. Le résultat le plus important est donc que les antibiotiques n’ont apporté aucun bénéfice, ni à court terme ni à plus long terme. La conclusion des auteurs est claire : pour le traitement de poussées de dermatite atopique, même en présence de signes possiblement évocateurs d’infection, le traitement anti-inflammatoire suffit, les antibiotiques ne sont pas nécessaires.    

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Comment aider les patients à se prendre en charge ? 

Ridd MJ, King AJL, Le Roux E, Waldecker A, Huntley AL.
Systematic review of self-management interventions for people with eczema.
Br J Dermatol 2017 ;177:719-734.

Dans la dermatite atopique comme dans toutes les maladies chroniques, il est maintenant bien reconnu qu’une simple prescription médicale ne suffit pas et que des mesures supplémentaires sont nécessaires pour informer les patients (et les parents quand il s’agit d’enfants) sur la maladie et les traitements, pour les aider à se prendre en charge, à s’autonomiser, à participer activement à la gestion de leur maladie et de ses traitements. Ces mesures supplémentaires, qu’on peut qualifier de psycho-éducatives, peuvent prendre la forme d’entretiens individuels ou en groupe avec des modalités variables, de sites Internet à vocation d’éducation, ou encore de documents écrits décrivant les mesures à prendre en fonction de l’évolution de la maladie. Depuis plusieurs années, de nombreuses équipes ont mis en œuvre de telles mesures. Mais sont-elles efficaces ? Intuitivement, on pense que oui, mais il ne suffit de le penser, il faut le prouver. Et pour le prouver, il faut mettre en œuvre un essai contrôlé, comparant de façon rigoureuse l’évolution de la maladie chez des patients bénéficiant de telles mesures et chez des patients n’en bénéficiant pas. Il ne s’agit pas là uniquement d’une exigence excessive de méthodologistes. La preuve d’efficacité est nécessaire du point de vue de la simple logique, pour motiver patients et médecins, et aussi en vue d’obtenir des organismes payeurs une prise en charge des interventions.

Des spécialistes britanniques de la médecine sociale ont donc examiné la littérature médicale pour savoir si les interventions destinées à améliorer la gestion de la dermatite atopique par les patients ou leurs parents avaient fait la preuve de leur efficacité. Ils ont choisi comme critère d’efficacité l’amélioration de l’eczéma et l’amélioration de la qualité de vie, c’est-à-dire un critère objectif (en général mesuré par le SCORAD) et un critère subjectif. Leur conclusion est que les preuves d’efficacité des interventions sont encore insuffisantes. Il est probable que l’eczéma est amélioré ; mais pour la qualité de vie, et aussi pour le rapport coût/efficacité, on ne peut actuellement rien dire. Il ne faut pas pour autant se décourager, et les auteurs donnent des conseils pour améliorer la conduite des essais comparatifs. Le but de ces conseils, c’est de susciter un essai bien conduit établissant l’efficacité d’une mesure éducative bien définie, et qu’il sera ensuite possible de recommander largement.      

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Allergie de contact au cours de la dermatite atopique

Simonsen AB, Johansen JD, Deleuran M, Mortz CG, Sommerlund M.
Contact allergy in children with atopic dermatitis: a systematic review.
Br J Dermatol 2017;177:395-405.

Hamann CR, Hamann D, Egeberg A, Johansen JD, Silverberg J, Thyssen JP.
Association between atopic dermatitis and contact sensitization: A systematic review and meta-analysis.
J Am Acad Dermatol 2017;77:70-78.

Les allergies de contact et la dermatite atopique se manifestent par des plaques d’eczéma, et dans certains cas, il n’est pas facile de faire la distinction entre les deux. Et quand un enfant porteur d’une dermatite atopique présente en plus un eczéma de contact, il est encore moins facile de le soupçonner et de le prouver. C’est pourtant important en pratique, parce que la suppression du contact allergisant est nécessaire, et en général très bénéfique. Les rapports entre dermatite atopique et eczéma de contact ont toujours donné lieu à beaucoup de discussions. Sur un plan théorique, l’atopie comporte un relatif déficit de l’immunité lymphocytaire T qui devrait rendre les eczémas allergiques de contact plus rares. D’un autre côté, les enfants atopiques ont une barrière épidermique plus perméable, et sont en outre exposés à beaucoup de produits, pour leurs soins quotidiens. Que dit la littérature médicale ? En examinant la fréquence des sensibilisations de contact, c’est-à-dire des patch tests positifs, chez des enfants atopiques et des enfants non atopiques, on ne trouve pas une franche différence, et ceci permet de conclure qu’en pratique, les enfants atopiques ne sont ni plus ni moins sensibles aux eczémas de contact que les enfants non atopiques. Il est difficile de parler de prévalence globale, parce que la plupart des statistiques concernent les enfants testés du fait d’une suspicion d’eczéma de contact et non la population générale. Dans la population d’enfants adressés pour tests, la prévalence globale des tests positifs est autour de 50%, dans la population générale elle est autour de 25% ; ces chiffres globaux ne tiennent pas compte de la pertinence des tests vis-à-vis de l’évolution clinique. Les sensibilisations les plus fréquentes concernent les métaux, surtout le nickel : 17 à 18% de tests positifs, sans différence entre les enfants atopiques et non atopiques ; on incrimine ici le perçage des oreilles. Les allergies à des constituants des cosmétiques, produits de soins, médicaments topiques, sont rares : végétaux (lactones sesquiterpéniques), lanoline, parfums, corticoïdes topiques. Ici les enfants atopiques sont évidemment plus exposés. En conclusion, les enfants atopiques ne sont ni protégés ni particulièrement sensibles vis-à-vis des sensibilisations de contact. En pratique, cela veut dire qu’il faut éviter d’utiliser des topiques contenant de possibles allergènes, et qu’il faut avoir à l’esprit la possibilité d’un eczéma de contact en cas de poussée inexpliquée ou d’évolution atypique. Les tests de contact seront alors utiles. Par contre, à titre systématique, ils n’ont aucun intérêt pratique.

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