L’actualité médicale de la Dermatite Atopique - 1er Trimestre 2017

Qua, 26/04/2017 - 10:15
actualité dermatite atopique Avril 2017

Par le Dr Daniel Wallach

 

Dermatite atopique et psoriasis : ce qui les rapproche.

Guttman-Yassky E, Krueger JG, Lebwohl MG.

Systemic immune mechanisms in atopic dermatitis and psoriasis with implications for treatment.

Exp Dermatol. 2017, publié en ligne le 7 Mars.

 

La dermatite atopique et le psoriasis sont des dermatoses bien différentes, et jusqu’à une date récente, on ne leur trouvait guère de point commun. Mais les recherches récentes sur les mécanismes de l’inflammation cutanée mettent en évidence des rapprochements, qui ont des conséquences intéressantes, à la fois pour la prise en charge globale des patients, et pour la mise au point de nouveaux traitements.

Tout d’abord, on ne peut plus considérer ces maladies comme limitées à la peau. Du côté de la dermatite atopique, l’association aux autres maladies atopiques montre bien la dimension générale, systémique, de la maladie. Du côté du psoriasis, c’est la fréquence de l’association au rhumatisme psoriasique qui témoigne le mieux de cette dimension. Mais récemment on a montré que le psoriasis comporte un risque augmenté de syndrome métabolique : surpoids, obésité, hypertension, troubles lipidiques, diabète, qui prédisposent aux accidents cardiovasculaires et à une augmentation globale de la mortalité. Du côté de la dermatite atopique, des associations avec ces comorbidités métaboliques et vasculaires ont été mises en évidence par des études récentes. Le mécanisme de ces associations est encore mal connu, mais implique la composante inflammatoire de l’athérosclérose. Enfin il faut aussi mentionner que les patients atteints de psoriasis et de dermatite atopique partagent un risque élevé de comorbidités neuro-psychiatriques : troubles de l’attention, anxiété, dépression. Indépendamment de l’intérêt théorique de ces considérations, ceci signifie que l’approche clinique de ces dermatoses ne doit certainement pas se limiter à des soins cutanés, mais tenir compte de ces risques, pour les prévenir et les traiter.   

De façon différente, dermatite atopique et psoriasis sont des maladies épidermiques secondaires à une inflammation lymphocytaire T. Initialement, on opposait la DA,  inflammation TH2 et le psoriasis, inflammation TH1. Mais les choses sont plus complexes et on connait maintenant mieux les populations cellulaires et les cytokines impliquées. La dermatite atopique débute par une phase aiguë où les cellules TH2, mais aussi TH17 et TH22, sont activées. Rapidement, une phase chronique lui succède, avec activation TH1 et persistance de l’activation TH2 et TH22. Les cellules TH22 sont particulièrement impliquées dans l’hyperplasie épidermique de la phase chronique, qui a des ressemblances avec l’hyperplasie du psoriasis ; l’IL-22 agit en synergie avec l’IL-17. Les cellules TH2 produisent l’IL-4, l’IL-13 et l’IL-31, et sont elles-mêmes stimulées en une sorte de feedback par la TSLP, cytokine kératinocytaire.

Ces travaux sur l’implication des cytokines lymphocytaires dans la genèse des lésions de psoriasis et de dermatite atopique ont des conséquences thérapeutiques. Pour ce qui concerne la DA, on vient de voir que des traitements ciblés dirigés contre les cytokines TH2 entraînent une amélioration. Certains auteurs pensent que l’on est à l’aube d’une révolution thérapeutique semblable à celle qui a concerné le psoriasis il y a une quinzaine d’années. De nombreux agents Biologiques sont actuellement en développement pour le traitement de la dermatite atopique : parmi ceux-ci, on trouve des Biologiques qui ont fait la preuve de leur efficacité dans le psoriasis, comme des anti-IL12/IL23, et aussi des anti-IL22, anti-TSLP, et d’autres. Attendons-nous à des innovations pour le traitement de la dermatite atopique !  

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Le nemolizumab, un nouveau Biologique pour la dermatite atopique.

Ruzicka T, Hanifin JM, Furue M, et al; XCIMA Study Group..

Anti-Interleukin-31 Receptor A Antibody for Atopic Dermatitis.

N Engl J Med. 2017;376:826-835.

 

Les fidèles lecteurs des Actualités médicales du site de la Fondation Dermatite Atopique se rappellent qu’au début de 2016, ils ont lu l’analyse du premier essai clinique d’un anticorps monoclonal appelé CIM-331, dirigé contre le récepteur de l’interleukine IL-31. Cet anticorps a depuis été baptisé, il s’appelle le nemolizumab, et son développement s’est poursuivi avec de nouveaux essais cliniques. L’interleukine 31 fait partie des cytokines de type TH2, impliquées dans les phénomènes allergiques et notamment la déviation des réponses immunes qui caractérise la dermatite atopique. Comme toutes les interleukines, elle agit par plusieurs mécanismes, mais elle a surtout un effet spécifique sur le prurit. Les neurones périphériques possèdent des récepteurs pour l’interleukine 31, et il est probable que l’action à ce niveau explique l’efficacité du nemolizumab. Il s’agit donc ici d’un essai clinique international (Europe, USA, Japon) de douze semaines, randomisé en double aveugle pour comparer au placebo trois doses de nemolizumab : 0,1, 0,5 et 2 mg/kg, en injections sous-cutanées toutes les 4 semaines. L’efficacité a été jugée surtout sur la diminution des scores de prurit à 12 semaines, et beaucoup d’autres paramètres ont aussi été évalués. 216 patients ont participé à cet essai. Il s’agissait d’adultes (plus de 18 ans) présentant une dermatite atopique dite modérée à sévère mais en fait plutôt sévère, étendue (environ la moitié de la surface corporelle) , avec des scores EASI au départ de l’ordre de 30 et des scores de prurit d’environ 75 sur une échelle de 0 à 100. Leur maladie avait résisté aux traitements topiques incluant des dermocorticoïdes forts.

Sur le paramètre principal, le nemolizumab a été efficace : le score de prurit a diminué de 43,7%, 59,8% et 63,1% respectivement dans les trois groupes traités, contre seulement 20,9% dans le groupe placebo. Pour les trois doses donc, la différence est significative, et les auteurs indiquent que la dose de 0,5 mg/kg semble celle qui a le meilleur rapport bénéfice/risque. Le nemolizumab agit rapidement : dès la première semaine, les scores de prurit diminuent de 30% environ. Les autres paramètres cliniques de la DA, comme les scores EASI et SCORAD, les troubles du sommeil, la qualité de vie, sont également améliorés par le nemolizumab. Cependant, 26 à 28% des patients ont dû avoir recours à des dermocorticoïdes. Au chapitre des effets secondaires, on note des exacerbations de DA, et quelques cas d’œdème périphérique, sans autre « signe d’alarme ». Ainsi, il est probable que le nemolizumab fera bientôt partie de l’arsenal thérapeutique de la DA. Il rejoindra le dupilumab, anticorps contre les interleukines IL-4 et IL-13, qui vient d’être autorisé aux USA. Tout comme le psoriasis qui l’a précédée dans cette voie, la dermatite atopique entre dans l’ère des Biologiques.   

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Augmentation du risque infectieux chez les atopiques.

Narala S, Hata TR.

Adult Atopic Dermatitis with Comorbid Atopic Disease is Associated with Increased Risk of Infections: A Population-Based Cross-Sectional Study.

Dermatol Ther (Heidelb) 2017;7:111-121.

 

On l’a vu plus haut, la dermatite atopique n’est pas une simple maladie de peau, mais le reflet sur la peau d’anomalies plus générales, se traduisant par un grand nombre de comorbidités. Le dysfonctionnement immunologique consistant en une hyperactivité TH2 et un relatif déficit TH1 entraîne des sensibilisations allergiques et un certain degré de fragilité vis-à-vis des infections. On connaît bien le risque cutané lié aux staphylocoques et aux herpesvirus. La situation des atopiques vis-à-vis des autres infections est moins bien connue.

Les vastes enquêtes épidémiologiques appelées NHIS (National Health Interview Survey) permettent de recueillir des données de santé sur un échantillon représentatif de la population des USA. Cet article se base sur les résultats des NHIS de 2010 et de 2012, portant sur 26815 et 33918 adultes, dont environ 10% avaient une dermatite atopique. Les auteurs ont mesuré la fréquence des infections chez les individus atteints de dermatite atopique, en distinguant les DA isolées et les DA associées à d’autres maladies atopiques, asthme et rhinite allergique, pour lesquelles l’augmentation du risque infectieux a déjà été mise en évidence. Parmi les personnes atteintes de dermatite atopique, environ 25% avaient un asthme et 15% une rhinite allergique.

Le fait de présenter des manifestations de DA au cours de l’année écoulée était significativement associé avec une augmentation du risque infectieux, et ceci a été confirmé pour les sinusites, les pharyngites, les états grippaux, les infections digestives, et toutes les infections en général. De plus le risque, déjà significatif en cas de DA isolée, augmente encore chez les patients porteurs d’une autre maladie atopique, et plus encore de deux maladies atopiques. Cette étude confirme donc que les atopiques doivent être considérés comme des personnes à risque infectieux. Dans le cas des asthmatiques, ceci a déjà conduit à recommander la vaccination anti-pneumococcique.      

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Diversité clinique de la dermatite atopique en Corée.

Chu H, Shin JU, Park CO, Lee H, Lee J, Lee KH.

Clinical Diversity of Atopic Dermatitis: A Review of 5,000 Patients at a Single Institute.

Allergy Asthma Immunol Res. 2017;9:158-168.

 

Cette vaste enquête portant sur 5000 patients a été réalisée par un centre de référence de Séoul, qui reçoit de nombreux patients atopiques de tous âges : dans leur recrutement la moitié des patients sont des enfants, la moitié des adultes. Les résultats confirment des données déjà connues sur de nombreux aspects de la DA. La maladie est à peu près également répartie entre les hommes et les femmes, mais les formes graves, qui concernent environ 10% des enfants mais 34% des adultes, sont plus fréquentes chez les hommes. L’âge de début est variable : avant l’âge de 2 ans pour 28% des cas, de 3 à 18 ans pour 49% des cas, et à l’âge adulte chez 22,9% des patients. Ceci confirme que la DA n’est pas exclusivement une maladie pédiatrique. 30% des patients ont des antécédents familiaux de maladie atopique. 34% des patients ont eux-mêmes une autre maladie atopique, surtout une rhinite allergique, plus rarement un asthme (7,1%). Les auteurs ont dosé les IgE totales et les IgE spécifiques, des taux élevés caractérisant les DA extrinsèques. Le taux de DA extrinsèques, ou allergiques, n’est que de 50,8% dans l’enfance, mais de 80,5% chez les adultes. 60% des patients sont sensibilisés à la poussière de maison ; les autres sensibilisations, notamment alimentaires, sont rares. Le taux d’IgE est corrélé avec la gravité de la DA. Le diagnostic a été posé à partir des critères de Hanifin et Rajka. Parmi les critères mineurs, on note 87% de xéroses et 63% de prurit à la sueur. Parmi les facteurs aggravants, les patients citent au premier plan les variations saisonnières, avec des exacerbations en Juillet, Août et Décembre. La chaleur, l’humidité, jouent un rôle plus important que le soleil, cité comme aggravant par 17% des patients seulement. Les stress sont mentionnés par 60% des patients ; les facteurs alimentaires sont rarement incriminés (26%, à peine plus que l’alcool, 20%). Avant leur prise en charge hospitalière, les patients avaient surtout reçu des émollients (85,8%) et des dermocorticoïdes (70,9%) et 46,7% avaient aussi eu recours à des remèdes traditionnels. Les auteurs prescrivent surtout des dermocorticoïdes (60,9%) et de la cyclosporine à faible dose (56,7%). Pour les patients sensibilisés, ils ont une bonne expérience de la désensibilisation (prescrite pour 10,1% des patients). Il ne semble pas que les photothérapies soient utilisées en Corée.     

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Comment aboutir à un consensus international ?

Gerbens LA, Boyce AE, Wall D, et al.

TREatment of ATopic eczema (TREAT) Registry Taskforce: protocol for an international Delphi exercise to identify a core set of domains and domain items for national atopic eczema registries.

Trials. 2017;18(1):87.

 

Force est de constater que les publications de grandes séries de patients atopiques, leurs caractéristiques, leurs traitements, l’efficacité de ces traitements, sont très hétérogènes. Le groupe d’experts européens qui signe cet article souhaite établir un registre des patients traités par voie systémique (photothérapies et immunosuppresseurs). Mais que doit contenir ce registre ? Quels sont les renseignements importants ? Ceux qui le sont moins ? Pour le savoir, ils vont avoir recours à une méthodologie originale : une méthode Delphi de grande ampleur, et gérée par voie électronique. La méthode Delphi consiste à demander leur avis à des experts, dans le but d’obtenir un consensus, sur des questions encore en suspens. Ensuite, on indique à chacun comment l’ensemble du groupe a répondu, et chaque expert peut modifier son opinion. Progressivement, on parvient à un consensus sur la plupart des points, et on peut aussi identifier les points qui ne font pas consensus. L’originalité de ce projet est que de nombreux groupes seront sollicités, par Internet : des sociétés savantes de médecins impliqués dans les soins et la recherche, des infirmières spécialisées, des chercheurs non cliniciens (épidémiologistes par exemple), des patients et parents de patients, des représentants de l’industrie pharmaceutique impliquée, et aussi des représentants des administrations de régulation. Et ceci dans le monde entier. Les participants devront noter de 1 à 9, en fonction de leur intérêt pour inclusion dans le registre, tous les domaines de la dermatite atopique : histoire générale, traitements suivis, comorbidités, tests d’allergie, façon d’évaluer l’eczéma, de mesurer son intensité, son retentissement, meilleure façon de suivre l’évolution, etc. Rien n’a été oublié, et les participants pourront encore ajouter des domaines d’intérêt. Au terme de plusieurs enquêtes successives, un consensus sera atteint, il servira de base au registre international prévu par les auteurs, et on peut penser qu’il s’imposera aussi aux autres travaux sur la DA, qui gagneront en homogénéité et en comparabilité. Peut-être serez-vous sollicité pour participer à cette enquête ?

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Maman stressée, enfant atopique

El-Heis S, Crozier SR, Healy E, et al.

Maternal stress and psychological distress preconception: association with offspring atopic eczema at age 12 months.

Clin Exp Allergy. 2017, publié en ligne le 20 Février.

 

Ce n’est certes pas automatique, mais les stress et les problèmes psychologiques subis par les femmes font partie des facteurs prénataux qui influencent le terrain atopique. Il s’agit ici d’une vaste enquête épidémiologique menée en Grande-Bretagne. Dans le cadre d’un programme de recherche concernant plus de 12000 femmes entre 20 et 34 ans, les auteurs ont recueilli des données sur le niveau de stress ressenti, son influence sur la vie quotidienne et sur la santé. 3158 de ces femmes ont eu des enfants et 3008 enfants ont pu être suivis jusqu’à l’âge d’un an. Environ 1700 mères ont également répondu à un questionnaire validé sur les troubles de l’humeur, permettant de diagnostiquer anxiété et dépression. Ceci correspond à l’état psychologique dans la période préconceptionnelle. Les troubles de l’humeur maternels ont aussi été évalués au cours du premier semestre de la vie de l’enfant.

8,9% des enfants avaient une dermatite atopique à l’âge de 6 mois, et 9,4% à l’âge de 12 mois. L’analyse statistique montre que le stress maternel préconceptionnel comporte un risque significatif de DA à l’âge de 12 mois, mais pas à l’âge de 6 mois. L’augmentation de ce risque est faible, mais bien corrélée avec le niveau de stress ressenti. Ce lien entre le stress maternel et le terrain atopique (eczéma, mais aussi asthme) avait déjà été mis en évidence, sur des modèles expérimentaux et aussi en clinique. On sait que le stress augmente la sécrétion de cortisol, qui traverse le placenta, avec des conséquences au niveau de l’axe hypothalamo-hypophysaire. Les troubles hormonaux dus au stress influencent le système immunitaire, dans un sens favorisant l’immunité TH2, la sécrétion d’IgE, et celle de cytokines inflammatoires. Les auteurs concluent que le stress fait partie, avec des facteurs génétiques, alimentaires et autres, des facteurs prénataux liés à la dermatite atopique. Théoriquement, il est possible de diminuer le stress des futures mamans, mais les auteurs ne précisent pas comment.    

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Les parents : que savent-ils ? Que font-ils ?

Reljić V, Gazibara T, Nikolić M, Zarić M, Maksimović N.

Parental knowledge, attitude, and behavior toward children with atopic dermatitis.

Int J Dermatol 2017;56:314-323.

 

Pour une maladie chronique comme la dermatite atopique, affectant la qualité de vie des enfants atteints et de toute leur famille, les parents sont à l’évidence très importants. On sait que les efforts d’éducation thérapeutique s’adressent surtout aux parents de jeunes enfants. Lorsqu’on voit en consultation un enfant atopique, il n’est pas toujours facile de savoir ce que les parents savent, comment ils considèrent la maladie et ses effets sur leur enfant, et quelle attitude ils adoptent vis-à-vis des différents problèmes de la vie courante. Les dermatologues et les épidémiologistes d’un centre spécialisé de Belgrade ont voulu approfondir cette question en proposant aux parents d’enfants atopiques un questionnaire en trois parties. Première partie : les connaissances générales sur la maladie ; globalement elles sont bonnes, la plupart des parents ont des notions correctes, acquises auprès de leurs médecins ou en consultant Internet. Deuxième partie ; les attitudes, ou plutôt les sentiments vis-à-vis des conséquences de la DA sur la vie familiale et sociale de leur enfant. Ici aussi, les réponses sont satisfaisantes, les parents semblent très positifs, et pas trop inquiets sur l’avenir de leur enfant. Ils se plaignent cependant du poids financier des soins. Troisième partie ; le comportement  dans les différentes activités. A part la fréquentation des piscines, les parents laissent majoritairement leurs enfants participer à toutes les activités habituelles. Globalement, dans cet échantillon restreint de 70 parents (dont 85,7% de mères), les réponses les plus positives proviennent des parents les plus âgés, mariés ou équivalents, et ayant une activité professionnelle. Concernant les connaissances sur la maladie, le fait d’avoir soi-même souffert de dermatite atopique est plus important que le niveau d’études. Il est bien entendu difficile de conclure, d’autant qu’on manque de données sur l’eczéma des enfants. Mais il est certain qu’un questionnaire de ce type peut permettre de repérer les fausses croyances et les attitudes nécessitant une correction, ou au moins une prise de conscience.       

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Un traitement émollient pour prévenir les poussées

Tiplica GS, Kaszuba A, Malinauskienė L, et al.

Prevention of Flares in Children with Atopic Dermatitis with Regular Use of an Emollient Containing Glycerol and Paraffin: A Randomized Controlled Study.

Pediatr Dermatol 2017, publié en ligne le 7 Mars.

 

Dans la dermatite atopique, le rôle des anomalies épidermiques, hyperperméabilité et xérose, est bien établi, et un traitement émollient quotidien est conseillé par toutes les recommandations d’experts. On manque cependant de données sur l’efficacité réelle de ce traitement. En dehors des cas très légers où les émollients seuls peuvent suffire, ils sont utilisés en relais de la corticothérapie locale, selon des modalités variables. Une des modalités les plus répandues en pratique consiste à traiter les poussées inflammatoires par corticothérapie locale, puis à utiliser les émollients seuls en traitement d’entretien. Le bien-fondé de cette attitude très répandue n’a cependant pas été réellement démontré, ce qui a motivé cette étude. L’Institut de recherche Pierre Fabre et de nombreux experts cliniciens de plusieurs pays d’Europe ont réalisé un essai clinique ouvert randomisé, conçu pour mesurer les avantages d’un traitement d’entretien de la dermatite atopique par émollient seul. 335 enfants atopiques âgés de 2 à 6 ans ont été recrutés au moment d’une poussée inflammatoire. Celle-ci a été traitée par un dermocorticoïde fort. Après résolution de la poussée, le traitement corticoïde a été arrêté et les enfants ont été répartis en trois groupes. Deux groupes ont reçu un traitement émollient quotidien (deux émollients ont été comparés), et un groupe a été laissé sans traitement. L’évolution a été jugée après douze semaines. Le but principal était de mettre en évidence un effet de prévention des poussées. Celui-ci est très net : 67,6% des enfants non traités ont présenté au moins une poussée, contre seulement 35,1% de ceux traités par l’émollient le plus efficace, et la différence est significative (p<0,001). Tous les autres paramètres évalués montrent également un avantage du traitement émollient : délai de la première rechute, nombre de rechutes, nécessité de recourir à des dermocorticoïdes, scores cliniques de sévérité de l’eczéma. Il n’y a pas eu de problème de tolérance. L’émollient le plus efficace contient comme principes actifs de la glycérine et de la paraffine, dont les qualités sont connues de longue date.

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